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　　WW结构域 蛋白质-蛋白质相互作用的一种模式＊李 琦 胡红雨＊＊(中国科学院上海生命科学研究院生物化学和细胞生物学研究所, 上海 200031)摘要WW 结构域是由 38～ 40个氨基酸残基严密组织形成一个连贯、 紧凑的结构域;它以包含两个色氨酸残基为主要特征, 能专一地与含有 XPPXY 保守序列的蛋白质相互作用.这种相互作用涉及许多细胞内事件, 如非受体信号传导、 转录调节、 蛋白质降解等等, 并且这种相互作用的变化会直接或间接影响到人体的正常生理代谢功能而引起疾病.关键词WW 结构域, 蛋白质-蛋白质相互作用, 疾病学科分类号Q51Tom Blundell 定义蛋白质结构域为:a.它是一个连贯的三维结构 ;b.可互换并且半独立的功能单位 ;c.在高等真核细胞中 , 对应于一个穿梭外显子;d.它由至少 35 ～ 40 个残基构成 , 最小、 最紧密 、 也最稳定;e.作为一个结构和功能单位,在同一个蛋白质中有时会重复出现[ 1].WW 结构域由 38 ～ 40 个半保守的氨基酸残基组成, 介导蛋白质-蛋白质的相互作用, 在功能上它与 SH3 结构域很相似.它具有以下两个突出特点 :a.含有两个色氨酸 , 彼此间隔 20 ～ 22 个残基 , 也因此被叫做 WW 结构域;b.作为细胞内结构单元 , 它的分布十分广泛 , 存在于许多种蛋白质中 (可参阅http ://这些具有 WW 结构域的蛋白质功能多样 , 包括结构功能 、 调节功能 、 信号传导功能等 .本文拟重点介绍 WW 结构域的结构、 功能研究的主要成果和最近进展.1WW结构域的结构特征引出 WW 结构域源于对 SH2 结构研究的深入 .80 年代晚期 , 在 Rous 肉瘤病毒的研究中, 发现 src家族激酶的 N 端在介导 src、 YES 和其他非受体激酶的信号传导中具有重要作用.那时位于N 端的 SH2 结构域首先被发现, 并作为介导激酶和其他蛋白质相互作用的重要候选结构.很快地,在 src的 SH2 结构域上游又发现 SH3 结构域.又以 YES 的 SH3 结构域为 `饵 , `钓出 了 YAP(YES-associated protein), 该蛋白质含有 PXXP (P为脯氨酸残基 , X 为任意残基)的保守序列 .正是这一结果, 直接为 WW 结构域的登场奠定了坚实的基础.一方面, YAP 不仅可通过 PXXP 保守序列与YES 相互作用 , 而且可与其他蛋白质发生相互作用, 可以假设有另外的蛋白质作用位点;另一方面, 通过酵母 、 鼠 、 人、 鸡等生物 YAP 的同源比较, 发现有一保守区域, 这就是 WW 结构域 [ 2, 3] .1.1WW 结构域的一级结构及其配体WW 结构域一般含有 38 个氨基酸残基, 在一级序列上以含有两个相隔一定数目氨基酸残基的色氨酸残基为主要特征 (且这两个色氨酸相隔 20 ～22 个氨基酸残基).在少数情况下, 下游的色氨酸可被酪氨酸或苯丙氨酸所代替 .其他位置的氨基酸残基至少有 5个位置是保守或半保守的 .其一级序列为:W -X (9, 11) - [ VFY] - [ FYW] -(6, 7) - [ GSTNE] - [GSTQCR] - [ FYW]-X (2)PWW 结构域的配体最早证明是脯氨酸丰富区域, 这样就产生一个问题 :已知 SH3 结构域的配体也是脯氨酸丰富区 , 那么两者的配体是否相同 ,是否会因此产生竞争结合呢? 体外实验显示 , 序列XPPXY (称为 PY 模体 ;P 为脯氨酸 , X 为任意氨基酸)为配体结合 WW 结构域所必需 , 相比之下 ,SH3 的配体必须有 PXXP 保守序列[ 4].最近的一 ＊ 中国科学院基金资助项目 (STZ98-2-02). ＊＊ 通讯联系人稿日期:2000-06-26, 接受日期:2000-08-23 333 2001;28 (3) 生物化学与生物物理进展 Prog.Biochem.Biophys.